反义寡核苷酸ASO最新研究进展（2021）

我们身体的基因由DNA组成，其中含有促进细胞功能的特殊代码。 这些信息可用于生产多种维持细胞功能的蛋白质； 反义寡核苷酸可以干扰DNA和蛋白质之间的关系。 DNA 转化为信使 RNA (mRNA) 的关键阶段。 mRNA与DNA类似，但稳定性不如DNA。 两者在化学性质上有明显差异。 它可以用作制造蛋白质的模板。 如果 mRNA 被去除，就无法制造蛋白质。 反义寡核苷酸 它是一种合成的 DNA 片段，可与 mRNA 结合，使它们被切割成片段。

反义寡核苷酸 (ASO) 疗法的长度通常为 16-20 个核苷酸，由 DNA 中心部分侧翼的化学修饰核苷酸组成，主要通过硫代磷酸酯连接。 当有缺口的 ASO 通过 Watson-Crick 碱基对与目标 RNA 序列特异性结合时，中央 DNA 区域形成 DNA/RNA 杂合体，触发核糖核酸酶 H1 切割 RNA 链。

【1】分子治疗：用于治疗银屑病的MAPT靶向核酸反义寡核苷酸的核酸鉴定和表征

2022-09-28报道，近日，罗氏制药研究人员在《Molecular Therapy: Nucleic Acids》杂志上发表了一篇题为“Identification and characterage of a MAPT-targeting Locked Nucleic Acid Antisense Oligolicate Therapy for Tauopathies”的文章。 该研究研究的这些数据进一步支持了tau靶向lRNA-ASOS用于治疗银屑病。

在这项研究中，我们对锁核酸 (LNA) 修饰的反义寡核苷酸 (ASO) 进行了大型文库筛选，其中仔细平铺了 MAPT 位点，识别了 30 个 UTR 中的活性热点。 对 LNA 设计的进一步修改导致了 ASO-001933 的诞生，它可以选择性且有效地减少小鼠、猴子和人类神经元原代培养物中的 hTau tau 蛋白。

ASO-001933 具有良好的耐受性，并在小鼠和食蟹猴的大脑中产生强效、持久的 tau 还原作用。 在猴子中，注射后 20 周内，脑 tau 蛋白持续减少，并且与脑脊液 (CSF) 中 tau 蛋白的减少相对应。 这项研究的结果表明，LNA-ASO 表现出优异的药物样特性和持续的功效，这可能意味着患者很少需要进行鞘内给药。

ASO 治疗与聚集的 tau 蛋白形式无关，可以减少细胞内和细胞外 tau 蛋白。 虽然对 ASO-001933 或类似分子的进一步毒理学和功效评估很重要，但该模型应提供最佳策略来测试银屑病患者的 tau 假说。

原始文章：doi：10.1016/j.omtn.2022.08.014。

[2] 安拓生物完成近亿元种子轮融资，杏资本独家领投并深度布局反义核酸药物研发

据2022年9月19日报道，上海安拓生物制药有限公司（以下简称“安拓生物”）近日宣布完成由杏资本独家领投的近亿元种子轮投资。 本轮募集资金将主要用于打造独特的反义核酸双向调控技术平台，推动多个创新药物管线的早期开发和布局。

安拓生物成立于2022年，是一家基于反义核酸技术的药物开发公司。 创始团队包括反义核酸药物领域知名资深专家、原Ionis核心技术部门负责人梁学海博士、DMPK及临床药理部门负责人王艳峰博士曾在默克、诺华、Ionis 工作多年的药物研发资深专家。 以及一支在RNA生物学、药物靶标、小核酸合成等领域拥有多年实践经验的团队。 基于团队过往行业前沿研究，OntoBio构建了全球领先的独特、高效的siRNA技术平台和双向调控蛋白表达的ASO技术平台，从而极大地拓展了可治疗疾病的范围。 OntoBio致力于创新药物的研发及全球市场的布局。 它利用其独特的技术平台，通过根据疾病机制下调或上调基因表达来开发针对肝脏靶向和肝外靶向常见代谢性疾病的治疗方法。 以及治疗严重罕见疾病的核酸药物。

【3】小核酸药物：气管内注射LNA修饰的反义寡核苷酸诱导小鼠肺成纤维细胞基因沉默

2022-09-13报道，近日，美国马萨诸塞大学医学院研究人员在Nucleic Acids Research杂志上发表了题为“Intracheally给予LNA间隙体反义寡核苷酸诱导小鼠肺成纤维细胞中强有力的基因沉默”的文章。 这项研究证实肺成纤维细胞与 ASO 作为治疗剂表现出良好的一致性。

这项研究的结果表明，通过关注肺成纤维细胞基因表达的调节，开发肺 ASO 疗法将最大限度地提高成功的可能性。

原文：doi:10.1093/nar/gkac630。

【4】小核酸药物！靶向microRNA-134的反义寡核苷酸减少癫痫发作

2022-05-30报道，近日，RCSI医学与健康科学大学的研究人员在《分子治疗：核酸》杂志上发表了题为“AntimiR Targeting of microRNA-134减少天使综合征小鼠模型中的癫痫发作”的论文。 研究结果表明，沉默 miR-134 和可能的其他 microRNA 可能有助于治疗具有较晚发育窗口的 AS 的临床相关表型。

这项研究揭示了一种基于靶向与 AS 分子机制相关的 miRNA 的潜在精准治疗方法。 研究人员表明，抗 iR ASO 有效减少 AS 小鼠的 miR-134，抑制癫痫发作并改善旷场表现。 抗癫痫作用遍及年轻和年老的小鼠，表明这种方法有一个长期的发展窗口。 需要进一步的研究来优化这一策略，并探索是否与沉默其他 miRNA 的方法相结合，或者直接关注 Ube3a 基因的重新表达。

原始文章：doi：10.1016/j.omtn.2022.04.009。

【5】乙肝功能性治愈有希望！ 反义寡核苷酸药物贝匹罗韦森2b期临床试验：有效降低乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和HBV DNA水平！

2022-06-29报道葛兰素史克（GSK）近日在第57届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会暨2022年国际肝脏大会（ILC 2022）上公布了反义寡核苷酸疗法贝匹罗韦森治疗乙型肝炎的中期结果2b 期 B-Clear 试验。 数据显示，在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，贝匹罗韦生治疗24周降低了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平，近30%的患者达到了低HBsAg和低水平。乙肝病毒DNA。 处于定量下限 (LLOQ)。

Bepirovirsen 是一种反义寡核苷酸 (ASO)，可特异性识别乙型肝炎病毒用于自我复制并在受感染肝细胞中产生病毒抗原（蛋白质）的 RNA。 Bepirovirsen 的作用是调动肝脏自身的酶系统将 RNA 消化成非活性形式并将其消除。 RNA 水平降低会导致肝细胞产生的病毒和病毒抗原 (HBsAg) 减少，这可以通过血液循环中 HBV DNA 和抗原水平降低来衡量。 Bepirovirsen 还具有通过 Toll 样受体 8 (TLR8) 刺激免疫反应的特性，这可能有助于免疫系统永久清除血液循环中的病毒。 Bepirovirsen 由 Ionis Pharmaceuticals 发现，并与 GSK 联合开发。 Bepirovirsen 是 GSK 于 2019 年 8 月从 Ionis 获得许可的 ASO HBV 项目资产之一。

【6】新见解！针对circRNA和外泌体调控元件的反义寡核苷酸将成为抗肿瘤新策略

2022-02-25报道，近日，浙江大学医学院研究人员在《分子癌症》杂志上发表题为“肿瘤抑制性circRHOBTB3通过外泌体排泄出细胞以维持结直肠癌细胞适应性”的文章。 这项研究证实了 CircRHOBTB3 在结直肠癌中发挥肿瘤抑制作用，并且必须从细胞中排出以维持癌细胞的健康。

本研究中，研究人员对公共数据库中多种类型癌症患者血清外泌体的 CircRNA 水平进行了综合分析，并通过 RT-qPCR 验证，结直肠癌患者血清中 CircRHOBTB3 的水平高于普通癌症患者血清中的 CircRHOBTB3 水平。健康的献血者。 然后，在体外和体内研究了CircRHOBTB3对结直肠癌的影响。 RNA-seq 和 RNA Pull-down 实验与质谱相结合，鉴定了 CircRHOBTB3 的下游信号和结合蛋白。 最后，研究人员设计了针对 CircRHOBTB3 环化和分泌元件的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗结直肠癌。

研究人员的研究不仅阐明了CircRHOBTB3通过调节细胞间ROS和代谢途径来抑制结直肠癌的进展，还提出了一种新的肿瘤逃逸理论，即肿瘤细胞外逃逸机制，其中肿瘤细胞分泌肿瘤抑制性CircRNA以维持癌细胞健康。 研究肿瘤的细胞外逃逸机制对于癌症的认识和治疗具有重要意义。 更重要的是，ASOS可以通过靶向环化位点和分泌来调控抑癌基因CircRNA，从而促进对肿瘤的良好治疗效果，这可能为未来的癌症治疗提供新的领域。

原始文章：doi：10.1186/s12943-022-01511-1。

【7】乙型肝炎功能性治愈！ 反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572进入1期临床研究：首例患者已治愈！

据 2022 年 1 月 31 日报道，Aligos Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发新型疗法，以满足病毒和肝脏疾病方面未满足的医疗需求。 近日，该公司宣布，评估反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572的临床研究ALG-020572-401（NCT05001022）的多次递增剂量（MAD）部分已在首例慢性乙型肝炎（CHB）中有效。 该患者接受了药物治疗。

【8】分子治疗：核酸| 全身施用 DUX4 靶向反义寡核苷酸治疗面肩肱型肌营养不良症

2022-01-17报道在一项研究中，针对DUX4转录本的系统递送反义寡核苷酸（ASO）在体内ACTA1-MCM中进行了测试； FLExDUX4小鼠，其中DUX4在骨骼肌中表达。

在具有低水平 DUX4 和中间骨骼肌表型的 ACTA1-MCM;FLExD 小鼠中，作者发现全身递送的 DUX4aso 具有良好的耐受性，并减少了骨骼肌中的 DUX4 转录物、DUX4 蛋白和小鼠 DUX4 靶标。 基因表达。 此外，DUX4aso 能够减少骨骼肌病理学的几个特征，包括具有中央核的肌纤维的百分比以及多种炎症基因的表达。 综上所述，这项研究表明，针对 DUX4 的 ASO 全身给药是治疗 FSHD 患者的一种有前景的治疗策略。 未来的研究将集中于提高 ASO 的骨骼肌特异性，并更深入地了解潜在的脱靶效应和器官毒性。

原文：doi:10.1016/j.omtn.2021.09.010